Sommeren kommer snart, er du klar til din krop?
Fedme er blevet en global epidemi, og forekomsten af fedme fortsætter med at svæve i lande over hele verden. Ifølge Verdenssundhedsorganisationen (WHO) lider 13% af voksne over hele verden af fedme. Mere end 507 millioner mennesker lider af type 2 -diabetes og 890 millioner lider af fedme. Glucagon-lignende peptid -1 receptor (GLP -1 r), glukoseafhængig insulinotropisk polypeptidreceptor (GIPR) og glukagonreceptor (GCGR) er vigtige "regulatorer" til opretholdelse af blodsukkerbalance i den humane krop. Mere vigtigt er, at fedme yderligere kan forårsage metabolisk syndrom og forskellige komplikationer, såsom type 2-diabetes, hypertension, ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH), hjerte-kar-sygdom og kræft.
I juni 2021 godkendte FDA listen over Semaglutide, et lægemiddel til vægttab udviklet af Novo Nordisk, under handelsnavnet Wegovy. På grund af dets fremragende vægttabseffekt, god sikkerhed og fremme af berømtheder som moskus, er semaglutid blevet populært over hele verden, og endda et stof er blevet svært at finde. I henhold til den årlige rapport fra 2022, der blev frigivet af Novo Nordisk, vil Semaglutides salg i 2022 nå ud til 12 milliarder dollars.
Glp -1 r fremmer frigivelse af insulin, hæmmer glukagon -sekretion, reducerer appetitten og sænker blodsukker og kropsvægt; GIPR øger insulinsekretionen, når blodsukkeret stiger, stimulerer frigørelse af glukagon, når blodsukkeret er lavt, og spiller en rolle i lipidmetabolismen; GCGR regulerer leversukker, lipid og proteinmetabolisme. De mest effektive behandlinger inkluderer i øjeblikket GLP -1 r -agonister såsom semaglutid og GLP -1 R/GIPR dobbeltagonist tirzepatid. Disse lægemidler fungerer ved at aktivere nøgleceptorer, der regulerer blodsukkerhomeostase, men disse lægemidler er ikke målrettet mod GCGR.
2. Forskningsfokus
For nylig har et lægemiddel kaldet retatrutid (også kendt som LY3437943, retatrutid) vist signifikante effekter i behandlingen af fedme ved tredobbelt aktivering af GLP -1 R, GIPR og GCGR (figur 1). Sammenlignet med det tilsvarende endogene peptid er retatrutid 8,9 gange mere potent på GIPR og 0. 3 og 0. 4 gange mindre potent på GCGR og GLP1R. Retatrutid har vist et stort potentiale i behandlingen af fedme og metaboliske sygdomme. Dens unikke molekylstruktur forbedrer ikke kun lægemiddelstabilitet og biotilgængelighed, men forlænger også sin halveringstid markant, hvilket får den til at fungere godt i kliniske anvendelser. Med yderligere forskning og forfremmelse forventes retatrutid at blive et blockbuster -stof i de næste par år, hvilket bringer gode nyheder til millioner af patienter over hele verden.
3. forskningsresultater
3.1. Retatrutid inducerede stærkere vægttab hos overvægtige mus end tirzepatid, som blev opnået ved at aktivere GCGR og dermed øge energiforbruget.
3.2. I et klinisk fase II -forsøg med type 2 -diabetes reducerede retatrutidvægt vægt med et gennemsnit på 17,5% på 24 uger og 24,2% på 48 uger i den 12 mg dosisgruppe. Retatrutid viste forbedret blodsukkerkontrol og signifikant vægttab, og dets sikkerhed var sammenlignelig med det for nogle godkendte GLP1RA'er.
4. Strukturanalyse
Strukturerne af GLP -1 R, GIPR og GCGR bundet til retatrutid blev bestemt under anvendelse af kryo-elektronmikroskopi (Cryo-EM) teknologi (figur 2). Disse strukturer afslører, hvordan retatrutid opnår tredobbelt agonisteffekter ved at opretholde almindelige interaktioner med konserverede rester og forskellige interaktioner med forskellige receptorspecifikke rester.
Fra et sekvensperspektiv er retatrutid (figur 3) et enkelt peptid sammensat af 39 aminosyrer, designet baseret på GIP -peptidryggen og er i stand til at opnå tredobbelt agonistaktivitet på GCGR, GIPR og GLP -1 r. Dets peptidryggeløbssekvens indeholder tre ikke-kodende aminosyrerester ved position 2, 20 og 13: AIB2 (-aminoisobutyric acid) tilvejebringer stabilitet mod hydrolyse af DPP4 (en peptidhydrolase), AIB20 optimerer GIP-aktiviteten og farmakokinetikken (PK) og-AMEL13 (-Methyl-L-L-L-leucer) forbedrer GIP-aktiviteten af GCG og GIP. Rygraden er koblet til C20-fedtsyredikarboxylsyredelen via en linker ved den 17. lysinrest, hvilket gør det muligt for det at binde til plasmaalbumin (humant serumalbumin), hvilket forlænger den farmakokinetiske halveringsliv, mens de ønskede de ønskede farmakologiske egenskaber.
5. Konklusion
Undersøgelsen giver værdifuld indsigt i retatrutid som en enkelt molekyle tredobbelt agonist, der samtidig aktiverer GLP -1 R, GIPR og GCGR. Disse strukturer sammenlignet med bindingsmetoder for andre dobbelte og tredobbelte agonister fremhæver selektiviteten af de receptorer, der er tildelt ved de N-terminale og C-terminale regioner i peptidet, mens mellemregionen giver muligheder for sekvensoptimering til at forbedre balancen mellem forskellige receptoraktiveringsaktiviteter, hvilket giver en nyttig tempplat til at designe bedre en-molecule-medikamenter.
Retatrutidpulver er et eksperimentelt lægemiddel udviklet af Eli Lilly til behandling af fedme. Det er en tredobbelt chelatorreceptoragonist for GLP -1, GLP og GCGR -receptorer. I kliniske fase 1 har det vist sig, at lægemidlet reducerer gennemsnitsvægten med mere end 24% i ikke-diabetiske, men fede eller før-overvægtige (overvægtige) voksne. Retatrutid (Y'3437943) er en agonist af glukoseafhængig insulinsekretagoge-polypeptid, glukagonlignende peptid 1 og glucagonreceptorer. De Forenede Stater godkendte for nylig Eli Lillys Zepbound til behandling af fedme hos voksne. Lægemidlet sælges også under handelsnavnet Mounjaro til behandling af type 2 -diabetes hos voksne. Undersøgelser har vist, at det også kan forbedre leverens sundhed ved at reducere leverfedt.
Selv om det magiske lægemiddel i vægttab kan reducere vægten markant, er det også nødvendigt at mestre indikationerne, når det bruges klinisk, især for mennesker, der ikke er overvægtige, og bør bruges med forsigtighed!